TCF7L2 Polimorfizmy i postęp w cukrzycy w programie zapobiegania cukrzycy ad 7

Genotypowe względne ryzyko może się nieznacznie różnić od ilorazu szans udokumentowanego przez Granta i wsp.4 z uwagi na inny projekt badania, zawyżenie wstępnego ustalenia, 6 heterogeniczności populacji w DPP, różne stopnie nierównowagi powiązania między mikrosatelitem DG10S478 a oceniano tu polimorfizmy pojedynczego nukleotydu lub nasze ograniczone okno czasowe (średnio trzy lata) do klinicznego przejścia z upośledzonej tolerancji glukozy do cukrzycy. Rozmiar efektu wydaje się być niezawodny dla próbki o tej wielkości; Biorąc pod uwagę wyższe prawdopodobieństwo, jakie daje raport wstępny, nasze odkrycie jest silnym potwierdzeniem oryginalnego powiązania genetycznego. Grant i współpracownicy4 wyczerpująco ocenili zmienność kodowania białek za pomocą szeregu głębokich resekwencjonujących metod w regionie, co sugeruje, że inne warianty funkcjonalne w tym genie prawdopodobnie nie zostały pominięte. Oprócz rs12255372 i rs7903146, inne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w sprzężeniu z nimi były również silnie związane z cukrzycą. Który z tych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów odpowiada za zaobserwowane powiązanie, wymaga dalszych badań w odpowiednio zasilanych próbkach. W szczególności, brak sprzężenia nierównowagi pomiędzy rs7903146 i rs12255372 u Afroamerykanów może pomóc w rozróżnieniu, czy jeden z dwóch polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (lub haplotyp utworzony przez allele ryzyka w obu loci) jest jedynym źródłem sygnału asocjacji; nie mogliśmy dokonać tego rozróżnienia po wstępnych analizach eksploracyjnych w naszym zbiorze danych, być może z powodu niewystarczającej wielkości próby. Biorąc pod uwagę częstości alleli i zakładając ogólne względne ryzyko genetyczne wynoszące 1,54 (tabela 2) i przewagę cukrzycy wynoszącą 10 procent wśród Afroamerykanów, szacujemy, że zapisanie około 1400 osób pochodzenia afrykańskiego byłoby konieczne do tego, aby badanie kliniczno-kontrolne miało 80 procent mocy (z wartością P mniejszą niż 0,05 uważaną za istotną statystycznie), aby odróżnić rs7903146 od rs12255372 jako źródło asocjacji. Próbki o rozmiarach co najmniej dwa razy większych będą potrzebne, jeśli zamierza się wykryć sygnał pochodzący wyłącznie od haplotypu utworzonego przez mniejsze allele w obu loci.
Badaliśmy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu TCF7L2 w populacjach niebiałych. Analiza podgrup zgodna z rasą lub grupą etniczną wykazała podobne wielkości efektu w tym locus, ale te wielkości efektu nie były indywidualnie znaczące, prawdopodobnie z powodu nieodpowiedniej wielkości próby. Nie możemy jednak wykluczyć wpływu genotypu na ryzyko specyficzne dla rasy lub grupy etnicznej; z wynikami, które uzyskaliśmy tutaj, kohorty ponad 20 000 osób byłyby potrzebne do wykrycia interakcji między genotypem a afrykańsko-amerykańskim pochodzeniem etnicznym, przy nominalnej (nieskorygowanej) wartości P mniejszej niż 0,05. Podobnie, nasza wielkość próbki mogła nie być wystarczająca do wykrycia znaczącego wpływu genotypu heterozygotycznego na ryzyko cukrzycy. Niemniej jednak wyniki raportu Granta i wsp. 4 oraz nasze ustalenia dotyczące konkretnego działania pojedynczej kopii allelu T na ilościowe cechy glikemiczne sugerują, że heterozygotyczność w tym locus może mieć fenotypowe konsekwencje.
W oryginalnym badaniu spekulowano, że zmienność genetyczna TCF7L2 może zaburzać ekspresję peptydu glukagonopodobnego w komórkach enteroendokrynnych, prawdopodobnie przez zakłócanie transkrypcyjnej aktywacji genu GCG za pośrednictwem .-kateniny.24 Nasze odkrycie, że wydzielanie insuliny jest zmniejszone u nosicieli genotyp nadający ryzyko, co jest zgodne ze zwiększoną częstością występowania cukrzycy, pośrednio wspiera ten model
[patrz też: grypa zoladkowa u dzieci, neurolog na nfz poznań, andrzej wrona twitter ]
[więcej w: przewlekła choroba ziarniniakowa, andrzej wrona twitter, lordoza szyjna spłycona ]