Mutant Neurogenin-3 w Wrodzonej Malabsorptive Diarrhea

Neurogenina-3 (NEUROG3) ulega ekspresji w endokrynnych komórkach progenitorowych i jest niezbędna do rozwoju komórek wewnątrzwydzielniczych w trzustce i jelicie. Gen NEUROG3 (NEUROG3) jest zatem kandydatem na przyczynę nowo odkrytego autosomalnego recesywnego zaburzenia charakteryzującego się uogólnionym zespołem złego wchłaniania i niedostatkiem komórek enteroendokrynnych. Metody
Przebadaliśmy genomowy DNA od trzech niespokrewnionych pacjentów z rzadkimi komórkami enteroendokrynnymi pod kątem mutacji NEUROG3. Następnie zbadaliśmy zdolność obserwowanych mutacji do zmiany funkcji NEUROG3, stosując testy in vitro i in vivo.
Wyniki
Pacjenci mieli kilka enteroendokrynowych komórek jelitowych pozytywnych dla chromograniny A, ale mieli normalną liczbę komórek Paneth, kubków i chłonnych. Zidentyfikowaliśmy dwie homozygotyczne mutacje w NEUROG3, z których oba spowodowały, że białko NEUROG3 było zdolne do aktywacji NEUROD1, dalszego celu NEUROG3 i zaburzyło zdolność NEUROG3 do wiązania elementu E-box w promotorze NEUROD1. Wstrzyknięcie dzikiego typu, ale nie zmutowanego informacyjnego RNA NEUROG3 do zarodków ksenopatu wywoływało ekspresję NEUROD1.
Wnioski
Nowo odkryte zaburzenie charakteryzujące się niechłodzoną biegunką i brakiem enteroendokrynnych komórek jelitowych jest spowodowane mutacjami powodującymi utratę funkcji w NEUROG3.
Wprowadzenie
Pacjenci z wrodzoną biegunką na ogół występują w ciągu pierwszych tygodni po urodzeniu z ciężką, zagrażającą życiu wodnistą biegunką, którą można zakwalifikować jako z natury wydzielniczą lub z zaburzeniem wchłaniania. Rutynowa ocena kliniczna, w tym biopsja jelit, może być stosowana do dalszego kategoryzowania biegunki zgodnie z do stopnia nasilenia stanu zapalnego i oceny integralności osi krypta-kosmek i architektury warstwy nabłonkowej. Na podstawie zarówno cech klinicznych, jak i patologicznych, można zastosować różne specjalistyczne preparaty w celu zminimalizowania objawów biegunki, chociaż niektóre dzieci wymagają dłuższych okresów żywienia dożylnego, aby utrzymać prawidłowy wzrost i rozwój.
Wielu pacjentów z wrodzoną biegunką we wczesnym dzieciństwie ma selektywną wadę u jednego z wielu transporterów i enzymów, które nie odgrywają znaczącej roli w procesach asymilacji składników pokarmowych i absorpcji jonów.2 W przeciwieństwie do uogólnionych zaburzeń z zaburzeniem wchłaniania obejmujących proste składniki odżywcze (takie jak monosacharydy i aminokwasy) wynikają z nieselektywnego spadku zdolności do wchłaniania składników odżywczych, co wynika albo ze zmniejszenia obszaru jelita cienkiego, albo z zapalenia błony śluzowej.1 Jak dotąd defekty struktury i funkcji komórek wchłanialnych i zapalnych jelita były związane z biegunką i zmianą wchłaniania i sekrecji jonów i składników pokarmowych.
Badania na myszach wykazały, że dwa podstawowe czynniki transkrypcji helisy-helisa – mysi atonal homolog (kodowany przez Math1) i Neurogenin-3 (Neurog3, kodowany przez Neurog3) – wpływają na losy enteroendokryn, Paneth, czara i komórek enterocytów .3-6 Neurog3 – / – myszy pozbawione są komórek endokrynnych w trzustce i jelicie, co prawdopodobnie powoduje, że umierają z powodu cukrzycy w ciągu pierwszych kilku dni życia.3 Te i inne odkrycia sugerują, że Neurog3 jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym, który kontroluje los komórek endokrynnych zarówno w trzustce, jak i jelitach.3-6 Pomimo wyraźnej roli w rozwoju komórek endokrynnych, żadna mutacja NEUROG3 (lub genów kodujących blisko spokrewnione NEUROG1 i NEUROG2) z powodu naszej wiedzy nie została opisane u ludzi.7 Przebadaliśmy trzech chłopców z ciężką uogólnioną wrodzoną nieprawidłową biegunką w celu określenia charakterystyk klinicznych i molekularnych podstaw tego zaburzenia u ludzi.
Metody
Pacjenci
Zidentyfikowaliśmy trzech chłopców o podobnych cechach klinicznych i uzyskaliśmy świadomą pisemną zgodę od prawnych opiekunów każdego pacjenta
[przypisy: laserowe usuwanie kurzajek warszawa, moringa liście mielone, ectoskin p7 ]
[hasła pokrewne: espumisan krople ulotka, krem mikrozłuszczający z kwasem migdałowym na noc, ectoskin p7 ]