Mutant Neurogenin-3 w Wrodzonej Malabsorptive Diarrhea ad 7

W odróżnieniu od ich odpowiedników z Math1, myszy z Neurog3 mają normalny kielich i komórki Panetha, a nie komórki wysp trzustki, i podobnie jak myszy Math1 – / – brakuje im komórek enteroendokrynnych.3-6 Biegunka nie została opisana w żadnym z szczepów mysz. Chociaż sugerowano, że cukrzyca jest przyczyną śmierci myszy z Neurog3, myszy z zerową wartością Math1 mają prawdopodobnie prawidłową funkcję trzustki, ponieważ Math1 nie ulega ekspresji w trzustce.5 Łącząc dane z badań z nokautem myszy i naszych wyników, wydaje się, że Mutacje NEUROG3 powodujące utratę funkcji przyczyniają się do przedwczesnej śmierci, powodując ciężką biegunkę zubożającą. Konkretne czynniki hormonalne i parakrynne czynniki leżące poniżej NEUROG3, które mają wpływ na absorpcję składników odżywczych, nie zostały jeszcze zidentyfikowane.14 Mogą leżeć poniżej czynników transkrypcyjnych aktywowanych przez Neurog3: NeuroD1, Pdx1 lub oba.15,16 Myszy z niedoborem NeuroD1 lub Pdx1 podgrupa komórek enteroendokrynnych, ale ponieważ umierają krótko przed lub po urodzeniu, znaczenie niedoboru części komórek enteroendokrynnych we wczesnej śmierci jest niepewne, a biegunka nie została opisana u tych myszy. Rozwinięto grupę myszy z niedoborem selektywnych niedoborów określonych hormonów wydzielanych przez komórki enteroendokrynne14-18. Wiele z tych myszy ma określone fenotypy fizjologiczne, ale żadne z nich nie zostało opisane jako mające złe wchłanianie, niedożywienie lub śmierć okołoporodową. naśladuje wyniki kliniczne u naszych pacjentów.
Dwa inne wyniki, wraz z naszymi wynikami, wskazują, że komórki enteroendokrynne i ich produkty mają głęboką rolę w zdolności jelita cienkiego do wchłaniania prostych składników odżywczych. Po pierwsze, przejściowe ubytki komórek enteroendokrynnych odnotowano u pacjenta z czasowym zespołem złego wchłaniania i autoimmunologicznym zespołem wielogruczołowym typu I; objawy ustąpiły po spontanicznym wyzdrowieniu komórek enteroendokrynowych19. Po drugie, stwierdzono, że mutacja genu kodującego enzym prohormon-konwertazę powoduje złe wchłanianie, otyłość, niedoczynność nadnerczy i podwyższony poziom prohormonów przy proporcjonalnym zmniejszaniu się dojrzałych hormonów. Ta rodzina enzymów znajduje się w enteroendokrynnie i innych komórkach endokrynnych i przekształca nieaktywne prekursory hormonów peptydowych w ich dojrzałe formy funkcjonalne.20,21
W jaki sposób brak komórek enteroendokrynnych prowadzi do nieprawidłowej biegunki. Od dawna sugerowano, że czujniki, które przygotowują jelita do absorpcji składników odżywczych w świetle jelita odgrywają kluczową rolę w adaptacji jelit.22 Jednak ich dokładna tożsamość, lokalizacja i funkcja pozostają nieuchwytne. Różne czujniki składników odżywczych, pH i osmotyczne są obecne w komórkach enteroendokrynnych i neuronach cholinergicznych podśluzówkowych, ale sygnały wewnątrzkomórkowe tych czujników i ich kolejnych produktów efektorowych nie są dobrze poznane23.
Niedostatek komórek enteroendokrynnych może prowadzić do uogólnionego zespołu złego wchłaniania, jeśli zmniejszy się czas tranzytu jelitowego.1 Chociaż nie przeprowadziliśmy badań opróżniania żołądka u naszych pacjentów, wyniki obrazowania barowego dwóch z nich sugerowały prawidłowy przepływ światła w świetle. Neurony cholinergiczne wyraźnie wpływają na motorykę jelitową i mogą na nie wpływać produkty efektorowe wydzielane przez sąsiednie komórki enteroendokrynne.26,27 Jednak pacjent z indeksem był nietolerancyjny dla prostych roztworów aminokwasów, co sugeruje, że szybki tranzyt sam w sobie nie doprowadziłby do tak głębokich złe wchłanianie.
U naszych pacjentów i myszy Neurog3 – / – stwierdzono normalną aktywność disacharydazy; myszy mają normalne ukierunkowanie laktazy na błonę graniczącą z szczotką, co sugeruje, że celowanie wierzchołkowe tych enzymów nie jest wadliwe.6 Chociaż NEUROG3 nie jest obficie eksprymowany w enterocytach, większość genów, które eksprymują białka o ważnych rolach w asymilacji składników odżywczych, jest wzmacniana przez czynnik jądrowy hepatocytów (HNF1) .28 Ponieważ wiadomo, że HNF1 tworzy heterodimer z NEUROG3, zdolność absorpcji enterocytów może być szkodliwie obniżona pod nieobecność kompleksu NEUROG3-HNF1 .9 Lokalizacja i obfitość enzymów szczotkopodobnych. a transportery u ludzi z niedoborem NEUROG3 nie zostały jeszcze przeanalizowane Alternatywnie obecność progenitorowych lub dojrzałych komórek enteroendokrynnych eksprymujących NEUROG3 może być ważna dla normalnego rozwoju komórek wchłaniających.
Dwóch najstarszych pacjentów (pacjenci 2 i 3) wykazało ostatnio objawy hiperglikemii, które nie zostały jeszcze dokładnie zbadane. Badania na myszach wykazały, że Neurog3 odgrywa niepotrzebną rolę jako kluczowy przełącznik proendokrynny w trzustce, jak również w przewodzie pokarmowym.3-6 Brak jawnej nietolerancji glukozy, nawet po dożylnym podawaniu glukozy, u naszych pacjentów sugeruje, że inny przypuszczalny, niezidentyfikowany czynnik może co najmniej częściowo kompensować brak funkcjonalnego NEUROG3 i stymulować rozwój komórek wysp trzustkowych. Zidentyfikowano sześć postaci cukrzycy młodych z dojrzałością (MODY) i można je przypisać heterozygotycznym mutacjom genów, które mają krytyczny wpływ na rozwój i funkcje komórek beta. 30 Nie zidentyfikowano mutacji NEUROG3 u pacjentów z MODY31; byłoby interesujące ocenić, czy nasi pacjenci i związane z nimi obligatoryjne heterozygoty mają dowody znacznej nietolerancji glukozy, ponieważ takie dowody kwalifikują NEUROG3 jako kandydujący gen dla MODY. Te odkrycia mogą również pomóc w odkryciu przyczyny kilku innych powiązanych postaci biegunki, w tym zespołu jelita drażliwego z przewagą biegunki oraz różnych zapalnych i innych postaci wrodzonej biegunki.
[przypisy: rehabilitacja dla dzieci, laserowe usuwanie kurzajek warszawa, badanie aptt cena ]
[więcej w: vicebrol opinie, lek pramolan, pedicul hermal ]