Mutant Neurogenin-3 w Wrodzonej Malabsorptive Diarrhea ad 6

In Vivo Aktywacja NeuroD1 przez NEUROG3. Panel A pokazuje normalną ekspresję NeuroD1 w oku, zwojach trójdzielnych (TG) i zwojach grzbietowo-korzeniowych (DRG) zarodka Xenopus laevis. Pokazane są strony każdego wstrzykniętego zarodka (panele B, D i F), a nie wstrzyknięte (panele A, C i E) myszom typu dzikiego Neurog3 (panele A i B) lub zmutowanej myszy Neurog3 – R107S ( Panele C i D) lub R93L (Panele E i F). Niektóre obszary są powiększane (wstawki), a niektóre ektopowe neuroD1-neurony zaznaczono strzałką (panel B). Ektopowa iniekcja RNA NEUROG3 w zarodki ksenopatu indukuje ekspresję NeuroD1 w neuronach.8 Dlatego przetestowaliśmy zdolność zmutowanego NEUROG3 do transaktywowania wytwarzania NeuroD1 in vivo przez wstrzyknięcie mRNA Neurog3 myszy (typu dzikiego lub mutanta) do zarodków ksenopusza, a następnie ocenę Poziomy NeuroD1 (Ryc. 4). Ludzkie i mysie ortologi białka wykazały wysoki stopień podobieństwa (72 procent ogółem i 98 procent w krytycznej domenie wiążącej helisę-DNA helix DNA) i nie byliśmy w stanie wykryć znaczących różnic w zakresie, w jakim aktywowali NEUROD1. Mutoplasty Neurog3 typu dzikiego indukowały ektopowe neuroD1-neurony po stronie iniekcji zarodka (Figura 4B). Nie obserwowaliśmy takich neuronów w kontrolowanej wstrzykniętej kontrolnie lub w stronie, która nie została wstrzyknięta (Figura 4A) i bardzo niewiele, jeśli w ogóle, w zarodkach wstrzykniętych z którejkolwiek z dwóch zmutowanych postaci mRNA (Figura 4D i 4F). Wyniki te sugerują, że mutacje osłabiają funkcję NEUROG3 in vivo.
Dyskusja
Nasze odkrycia wskazują, że zakłócenie szlaku decydującego o różnicowaniu jelitowych komórek wchłaniających (enterocytów) i komórek wydzielniczych (enteroendokrynnych, Paneth i komórek kubkowych) ma głęboki wpływ na zdolność jelita cienkiego do wchłaniania składników odżywczych. Konkretnie, odkrycia kliniczne podkreślają kluczową rolę komórek enteroendokrynnych w zwiększaniu absorpcji składników odżywczych. Nazwaliśmy zaburzenie, którego przykładem są te przypadki anendokrynoza jelitowa .
Los zarodkowych lub dorosłych komórek macierzystych jest określany przez serię przełączników molekularnych. Pierwszym przełącznikiem jest boczne hamowanie przez ligand receptora Notch.9,10 W komórkach, które go ekspresją, ligand wyzwala kaskadę sygnalizacyjną zdominowaną przez sekwencyjną ekspresję wielu podstawowych czynników transkrypcyjnych helisy-pętla-helisa, takich jak MATH1. .5,11,12 Z drugiej strony komórki wykazujące ekspresję receptora Notch są indukowane (przez wiązanie receptora Notch przez jeden z jego ligandów) w celu zahamowania tej kaskady podstawowych czynników transkrypcyjnych helisy-pętla-helisa – w wyniku czego Ekskluzywny rozwój komórek wchłaniających.9,11-13 W tej inhibicji pośredniczy cząsteczka o nazwie Hairy and Enhancer of Split (HES1): jej ekspresja jest indukowana poprzez aktywację receptora Notch i hamuje kaskadę podstawowej pętli helisy Czynniki transkrypcyjne helisy poprzez zapobieganie ekspresji MATH1.
W jelitach myszy Math1 – / – brakuje komórek wydzielniczych, a myszy w niewytłumaczalny sposób umierają wkrótce po urodzeniu. Ekspresja Neurog3 jest zniesiona w myszach z brakiem Math1, co sugeruje, że Neurog3 jest dalszym celem Math1
[więcej w: integracja sensoryczna diagnoza, lordoza szyjna spłycona, lekarz internista kto to ]
[hasła pokrewne: przewlekła choroba ziarniniakowa, andrzej wrona twitter, lordoza szyjna spłycona ]